Ai o formulă care, pe hârtie, ar trebui să fie limpede, dar în pahar se vede o ușoară „ceață” sau apar puncte fine când rotești recipientul în lumină. În astfel de situații, întrebarea devine foarte concretă: solubilizanți farmaceutici – cum îi testezi înainte de producție, ca să nu afli limitele abia la lotul pilot?
De multe ori, ingredientul activ nu e „imposibil de dizolvat”. Se dizolvă, dar doar într-o fereastră îngustă: la o anumită temperatură, într-un anumit raport apă/co-solvent, înainte de diluție sau doar la un pH care nu se mai păstrează când completezi cu restul fazei apoase. Dacă schimbi ordinea de adăugare sau amesteci mai rece, sistemul își arată slăbiciunea.
Semnele care îți spun că e solubilizare, nu „doar mixare”
Un amestec insuficient se corectează, în general, cu timp și forfecare. O problemă de solubilizare se vede altfel și persistă. Trei semne pe care le poți verifica imediat, fără instrumente speciale:
- opalescență care nu dispare după 15–20 de minute de amestecare constantă;
- „sclipiri”/fulgi vizibili la lumină oblică atunci când înclini recipientul;
- sediment fin sau un inel pe perete după 12–24 de ore de repaus.
Cel mai bun test rapid este comportamentul la diluție. Dacă produsul va fi reconstituit, diluat sau va intra în contact cu apă, o soluție „frumoasă” în concentrat poate precipita imediat când scade puterea de solubilizare. În producție, asta se traduce prin variații: azi iese limpede, mâine iese cu haze, deși ai făcut „același lucru”.
Mai e o nuanță importantă: o soluție care se limpezește doar după încă 30 de minute poate fi acceptabilă la scară mică, dar merită să te întrebi ce se întâmplă după o săptămână pe raft sau după un transport cu temperaturi oscilante. Testele bune nu caută doar claritatea de moment, ci stabilitatea ei.
Testul scurt din laborator: 3 probe și un verdict în maximum o oră
Înainte să duci formula în pilot, ai nevoie de un screening rapid, care să-ți răspundă la două întrebări: „se solubilizează?” și „rămâne stabil când o pui în condiții realiste?”. Un protocol simplu, repetabil, care funcționează ca triere inițială:
- Pregătești 3 flacoane identice (10–20 ml) cu aceeași bază (apă/bufer/co-solvent), dar cu 3 variante: solubilizanți diferiți sau doze diferite.
- Adaugi ingredientul activ în aceeași cantitate și în aceeași ordine, apoi amesteci la același regim (același timp, aceeași viteză).
- Notezi imediat două observații: claritate (în lumină) și spumare (cât de repede dispare după 30–60 secunde).
- Faci testul de diluție (2 minute): 1 ml probă + 9 ml apă/bufer. Dacă apare opalescență sau precipitat în primele minute, ai un semnal puternic că în utilizare vei avea probleme.
- Faci un mini-stress termic: 15 minute la 40°C (sau temperatura relevantă procesului), apoi revii la temperatura camerei și verifici dacă se schimbă aspectul.
Indicatorul verificabil e clar: în 30–60 de minute poți separa probele în „clar și stabil”, „clar dar instabil la diluție” și „tulbure de la început”. Din acest punct, nu mai duci 6–8 opțiuni în pilot; duci 1–2, cu șanse reale.
Când ajungi în etapa în care trebuie să alegi solubilizanți cu profil farmaceutic (de exemplu, poli-sorbați și esteri de sorbitan etoxilați, în grade super rafinate), te ajută să vezi rapid ce opțiuni există și ce parametri din fișa tehnică merită comparați (puritate, peroxizi, umiditate). O referință practică, ca exemplu concret, este pagina solubilizanți farmaceutici pentru formulări de la Chemco Trade, unde găsești repere de utilizare și puncte de comparație utile, astfel încât selecția să pornească de la criterii verificabile, nu de la presupuneri.
După screening, repetă varianta câștigătoare încă o dată, dar schimbă un singur lucru: ordinea de adăugare. Sunt formule care devin stabile dacă pre-dizolvi ingredientul activ într-o fracție mică de solubilizant și abia apoi completezi cu faza apoasă, dar devin instabile dacă pui activul direct în masa totală.
Ce merită verificat înainte de producție: stabilitate, compatibilitate și compromisuri
La scară mică, o formulă poate părea „rezolvată”, iar în pilot să apară surprize. Nu pentru că solubilizantul „nu e bun”, ci pentru că intervin efecte de sistem: contact cu ambalajul, săruri, temperaturi, timp. Ca să reduci riscul, urmărește câteva lucruri foarte concrete.
Stabilitate în timp. Fă o evaluare la 24 h, la 7 zile și, ideal, la 30 de zile. În prima săptămână apar des nucleații lente (cristale foarte fine) care nu se văd imediat, dar devin evidente în lumină oblică.
Sensibilitate la diluție și la electroliți. Dacă formula folosește un anumit buffer sau are săruri, include aceleași condiții în testul de diluție. Un sistem stabil în apă pură poate fi instabil în prezența ionilor.
Interacțiuni cu ambalajul. Unele solubilizante pot adsorbi ingredientul activ pe suprafața recipientului sau pot modifica migrarea unor componente din plastic. Nu e ceva ce „simți” la mixare, dar se vede în analize și în variații de potență.
Trade-off: eficiență vs experiență/tolerabilitate. Un solubilizant foarte eficient poate aduce spumare, senzație neplăcută sau modificări de vâscozitate. Uneori, o soluție „suficient de bună”, dar stabilă și previzibilă, e mai valoroasă decât una perfect limpede care se schimbă după 7 zile.
Dacă nu vrei să te blochezi într-o singură familie de excipienți, ajută să ai o imagine de ansamblu asupra opțiunilor disponibile, în funcție de forma ta farmaceutică și de constrângeri. Categoria materii prime farmaceutice îți oferă perspectiva asta: vezi rapid familii de ingrediente și soluții conexe, ca să poți compara alternative atunci când prima variantă nu bifează stabilitatea sau cerințele de proces.
Un scenariu realist: cum alegi fără să descoperi problema în pilot
Să zicem că lucrezi cu un ingredient activ lipofil și produsul final trebuie să fie limpede. Prima încercare iese aproape clară, dar după o noapte apare un sediment fin. Rulezi testul scurt cu trei probe: două tipuri de solubilizant și o doză mai mare pentru cel care a dat cele mai bune rezultate inițial.
În prima oră, ierarhia e evidentă: proba A e clară, dar cade la diluție; proba B e ușor opalescentă la început, dar rămâne stabilă la diluție și după mini-stress termic; proba C e clară și stabilă, însă face multă spumă și îți complică procesul. Alegi B și C pentru un mini-lot (200–500 ml) cu aceeași apă și același timp de amestecare ca în pilot.
După 7 zile, B rămâne neschimbată, iar C începe să arate un haze discret. După 30 de zile, diferența devine clară: B e încă previzibilă, C nu. Decizia devine simplă și defensibilă: preferi varianta care îți ține produsul stabil, chiar dacă nu arată „perfect” în primele minute.
Obiceiul acestui test scurt îți aduce un beneficiu foarte concret: reduci iterațiile inutile și eviți surprizele care apar fix când costurile cresc (în pilot și producție). În loc să „speri că se va lega”, intri în lot cu o variantă care a trecut deja probele relevante pentru utilizarea reală.
